Асимметричный органокатализ в старом и новом свете

6

Лауреаты Нобелевской премии по химии 2021 года: Дэвид Макмиллан (David MacMillan, слева) и Беньямин Лист (Benjamin List). Фото с сайта nature.com

Активное исследование асимметричного органокатализа началось на рубеже нового тысячелетия с работ Беньямина Листа (Benjamin List) и Дэвида Макмиллана (David MacMillan). Идея подхода заключается в том, что при помощи тщательно подобранных органических хиральных молекул, выступающих в роли катализатора, можно проводить реакции, в которых будут синтезироваться хиральные молекулы с избытком одного из двух энантиомеров (так называются две зеркально симметричные формы хиральной молекулы). В октябре Лист и Макмиллан были объявлены лауреатами Нобелевской премии по химии за 2021 год с формулировкой «за развитие асимметричного органокатализа». Макмиллан за прошедшее время увлекся другими областями каталитической химии, а вот Лист продолжает активно заниматься органокатализом, и в этом году его научная группа выпустила серию интересных статей, на примере которых хорошо видна логика, лежащая в основе современных исследований по асимметричному органокатализу. В первой статье детально исследуется реакция асимметричного катализа циклоприсоединения двойной связи к индольной группе (важного фрагмента множества биоактивных веществ). Во второй статье описан новый относительно легкий и эффективный метод синтеза катализаторов для широкого круга асимметричных реакций.

Каталитические реакции распространены чрезвычайно широко как в природе, так и в промышленности. Да что далеко ходить: внутри любого живого организма — в том числе и нас с вами — многие биохимические реакции происходят при участии катализаторов, то есть веществ, которые ускоряют реакцию (или вообще делают ее возможной), но сами при этом не расходуются. Впервые идея катализа была описана в конце XVIII века в работе английской ученой Элизабет Фулхейм (Elizabeth Fulhame), а сам термин предложил в 1835 году Йёнс Берцелиус. С тех пор химическая наука ушла далеко вперед и счет различных катализаторов идет на тысячи. Важность этой области исследований подчеркивает и Нобелевский комитет: премии за изучение катализа вручались неоднократно.

Молекулы-катализаторы можно подразделить на три группы: неорганические, органические и биологические. Неорганические соединения содержат в своем составе переходные металлы (палладий, вольфрам, титан и т. д.). Атомы таких металлов могут достаточно легко отдавать и принимать электроны, поэтому с их помощью, как правило, легче производить химические трансформации. За исследования именно неорганического катализа различных реакций Нобелевские премии по химии тоже вручались (например, в 2010 году, когда лауреатами стали Ричард Хек, Эйити Нэгиси и Акира Судзуки «за палладий-катализируемые реакции кросс-сочетания в органическом синтезе»). Проблема в том, что переходные металлы дороги, редки и часто токсичны, а полученные вещества тяжело очищать от них. Поэтому для производства, например лекарств и других биоактивных веществ лучше их не использовать. Органические катализаторы — это небольшие органические молекулы, в которых нет переходных металлов. Биокатализаторы — это большие молекулы биологического происхождения, например ферменты и рибозимы (за открытие рибозимов в 1989 году Нобелевскую премию по химии получили Томас Чек и Сидни Олтмен).

Некоторым молекулам присуща хиральность — способность существовать в двух зеркально симметричных формах, которые невозможно совместить друг с другом движением. Эти формы называются энантиомерами. Макроскопическими примерами хиральных объектов служат руки (от древнегреческого слова χειρ ‘рука’ и происходит название явления) и болты с правой и левой резьбой. Подробнее про хиральность можно прочитать в новости Хирально-индуцированная спиновая селективность может помочь разделять рацемические смеси на энантиомеры («Элементы», 24.05.2018) и в задаче Слабое взаимодействие и хиральность биологических молекул.

Бывает, что из двух возможных энантиомеров только один обладает требуемыми свойствами: даже такая — казалось бы, небольшая — разница, как зеркальная симметрия, между молекулами, которые в остальном идентичны, сильно влияет на биологическую активность. В биохимии, где многое завязано на углероде, который может выступать в роли хирального центра, если к нему присоединены четыре разные группы, такое встречается регулярно. Между тем, если синтезировать такие вещества без участия хиральных молекул, то в продукте реакции оба энантиомера будут присутствовать в соотношении 1:1 (такие смеси называются рацемическими). Чтобы увеличить выход одного из энантиомеров, нужно проводить асимметричную реакцию. В природе такие реакции (а они задействованы едва ли не во всех аспектах жизни) происходят при участии биокатализаторов. Но синтезировать такие большие и сложные молекулы очень долго и дорого. Если химики и работают с биокатализаторами, то берут уже готовые (синтезированные, например, генно-модифицированными бактериями) и приспосабливают под свои нужды, — как правило их используют для тех же реакций, которые они катализируют в природе. Но у эволюции были миллиарды лет, чтобы изготовить хорошие биокатализаторы, а людям нужно делать новые реакции «здесь и сейчас» — и это очень непростая задача.

Разную биоактивность двух энантиомеров одной молекулы хорошо иллюстрирует печальная история с талидомидом. Это вещество в 1950–60-х годах применялось как снотворное и успокаивающее средство. Но довольно быстро выяснилось, что оно обладает и тератогенным действием: у женщин, принимавших талидомид во время беременности, гораздо чаще рождались дети с серьезными врожденными пороками развития. Всего, по разным подсчетам, от талидомида пострадало от нескольких тысяч до нескольких десятков тысяч младенцев. Лишь в 80-е годы стало ясно, что за это ответственен только один из двух энантиомеров талидомида — его S-форма (рис. 2). Если бы в середине XX века уже существовали методы асимметричного синтеза и было понимание опасности потенциально разной биоактивности энантиомеров, то трагедии, возможно, удалось бы избежать. Но талидомид выпускался в виде рацемата, и в организм будущих матерей попадали оба энантиомера.

Энантиомеры талидомида. Слева — безопасная R-форма, обладающая обезболивающим и седативным действием. Справа — S-форма, являющаяся тератогеном, способным вызвать нарушение эмбрионального развития. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к препаратам и клиническим испытаниям. Жирные линии «выходят» из экрана на нас, пунктирные — «уходят» вглубь экрана. Рисунок с сайта news.tpu.ru

И здесь мы наконец подходим к обсуждению нобелиатов этого года. Как сказано в формулировке Нобелевского комитета, Беньямин Лист (Benjamin List) и Дэвид Макмиллан (David MacMillan) были отмечены «за развитие асимметричного органокатализа». Если формулировать совсем кратко, то они существенно развили методы, позволяющие эффективно использовать в качестве катализаторов сравнительно просто устроенные хиральные органические молекулы. Основополагающие статьи групп Листа (Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions) и Макмиллана (New Strategies for Organic Catalysis:  The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels−Alder Reaction) вышли в 2000 году с разницей всего полтора месяца.

В обеих работах проверялось множество реакций (использовались разные заместители, разные функциональные группы, и т. д.) и обе группы в качестве катализаторов использовали циклические азотсодержащие хиральные соединения. Лист работал с аминокислотой пролином, которая является активной группой в реакционном центре многих ферментов. Группа Макмиллана попробовала несколько разных катализаторов. Примеры реакций из этих работ показаны на рис. 3. После того, как химики осознали перспективность нового метода, пошла лавина подобных исследований.

Примеры реакций из «нобелевских» статей Листа (вверху) и Макмиллана (внизу). Группа Листа исследовала несколько разных реакций, среди которых была показанная здесь асимметричная альдольная конденсация ацетона с пара-нитробензальдегидом. Группа Макмиллана — асимметричное циклоприсоединение Дильса — Альдера 2-метилбутадиена к винилальдегиду. Каждая из этих реакций — лишь одна из множества, проверявшихся в ходе работы обеих групп. mol% — процент молекул катализатора по отношению к реагентам, ее (enantiomeric excess = энантиомерный избыток) — доля (в процентах) изображенного хирального изомера в полученной смеси. Какой именно изомер имеется в виду, можно понять по связям на молекулах: утолщенные линии «выходят» из экрана на нас, а пунктирные — «уходят» вглубь экрана. Схемы из статей B. List et al., 2000. Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions и K. A. Ahrendt et al., 2000. New Strategies for Organic Catalysis:  The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels−Alder Reaction

Справедливости ради стоит заметить, что подобные асимметричные реакции были уже известны раньше. И Лист, и Макмиллан в своих статьях приводят изрядное количество ссылок на соответствующие работы, самая ранняя из которых датирована 1971 годом (U. Eder et al., 1971. New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures). Как ни странно, в ней исследовались реакции альдольной конденсации, подобные реакциям из «нобелевской» статьи Листа, — даже с тем же катализатором (пролином). Авторы статьи 1971 года еще живы. Поэтому многие химики, хотя и рады «настоящему химическому Нобелю», все же считают выбор Нобелевского комитета несправедливым.

Почему же выбор пал именно на Листа и Макмиллана? В поддержку решения Нобелевского комитета можно привести пару цитат Д. И. Менделеева.

«Наука начинается с тех пор, как начинают измерять. Точная наука немыслима без меры.»

В 70-х годах методы квантификации хиральной чистоты были менее точны, более дороги, и менее доступны. Энантиомеры никак не отличаются друг от друга ни одним из спектроскопических методов. Наличие избытка одного из них с высокой точностью можно определить только при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с хиральным наполнителем. Такие аналитические инструменты стали доступны для повсеместного лабораторного использования как раз к 2000-м годам. А в работах 70-х годов энантиомерный избыток измеряли намного менее точными методами. Например, в вышеупомянутой работе 1971 года это делали путем изменения угла вращения плоскости поляризации поперечной волны. Этот классический метод, с помощью которого Луи Пастер открыл хиральность еще аж в 1848 году, основан на разном взаимодействии энантиомеров с поляризованным («закрученным» — фактически хиральным) светом. Также вплоть до XXI века было сложно моделировать процессы (например квантомеханическими расчетами), чтобы понять, как протекают реакции, и доказать механизмы. Поэтому реакции асимметричного органокатализа, хоть и были описаны как частные случаи задолго до Листа с Макмилланом, не изучались массово.

«Справедливо считать творцом научной идеи того, кто не только признал философскую, но и реальную стороны идеи, который сумел осветить вопросы так, что каждый может убедиться в его справедливости, а тем самым сделал идею всеобщим достоянием.»

Можно что-то важное сделать, но рассказать об этом так, что никто и не заинтересуется, и не заметит, и не разовьет. Возможно, Нобелевский комитет посчитал, что именно после высокоцитируемых работ Листа и Макмиллана важность методов асимметричного органокатализа была оценена по заслугам научным сообществом и фармацевтической индустрией и они получили соответствующее распространение. Макмиллан ввел сразу ставший очень популярным термин «органокатализ», а Лист, по-видимому, впервые сформулировал идею использования в органокатализе подходов, которые применяются самой природой в биокатализаторах (подробности — ниже).

Я посчитал, что вместо подробного разбора классических работ Листа и Макмиллана, нагляднее и интереснее будет продемонстрировать, на каком уровне находится нынешний асимметричный органокатализ: какой логикой руководствуются химики, работающие в этой области, и какими проблемами они занимаются сейчас — через 20 лет после тех основополагающих работ.

Дэвид Макмиллан с тех пор от этой темы отошел и занимается еще более модным фотокатализом (ускорением реакций видимым светом). Про недавнюю работу группы Макмиллана можно почитать в провидческом посте Андрея Соловьёва (он предсказал, что Макмиллан получит премию, еще в августе).

Беньямин Лист же по-прежнему развивает именно асимметричный органокатализ и публикует множество блестящих работ. Возможно, в том числе из-за них было решено присудить премию именно ему — ее ведь дали не за открытие (discovery), а за развитие (development) метода. О двух работах группы Листа опубликованных в этом году вкратце расскажу ниже и на их примере попытаюсь раскрыть логику исследований асимметричного органокатализа. Видеорассказ (на английском языке) об этих и еще нескольких недавних работах группы Листа вышел на моем YouTube-канале Chemistry News Selection:

Разные исследовательские группы работают с разными типами органокатализаторов, но подход у всех примерно однаков. В начале ищется реакция, которая может быть полезна для синтеза некоторых типов лекарств или их фрагментов, но которая несовершенна при нынешнем уровне знаний. Что значит несовершенна? Например, реакция идет путем мультистадийного синтеза, хотя из общих химических соображений следует, что она может идти в одну стадию. Или, например, в реакции получается смесь энантиомеров, которые потом надо мучительно разделять на дорогих хиральных хроматографических колонках, а то и вовсе пускать в клинические испытания без разделения (последнее происходит намного чаще). Когда такая несовершенная реакция найдена, ее пытаются усовершенствовать путем добавления хирального катализатора (для начала простого), который теоретически должен взаимодействовать с реагентами, и таким образом передавать свою хиральность продуктам. Если заметна хотя бы незначительная передача хиральности, катализатор можно усложнять и постепенно довести реакцию до совершенства.

Именно такой стратегией пользовалась группа Листа при разработке ассиметричного катализа реакции циклоприсоединения двойной связи к индольной группе. Статья с описанием этого исследования вышла в январе (P. Zhang et al., 2021. Strong and Confined Acids Catalyze Asymmetric Intramolecular Hydroarylations of Unactivated Olefins with Indoles). Индольное ядро входит в состав многих красителей, а также в молекулы многих важных алкалоидов, в аминокислоту триптофан, в ауксины и другие биохимически важные вещества (серотонин, мелатонин, буфотенин и т. д.).

Сверху: исследуемый асимметричный катализ циклоприсоединения двойной связи к индольной группе. При прохождении реакции один углерод двойной связи присоединяется к углероду около азота на индольном кольце, закрывается шестичленное кольцо, и на другом углероде бывшей двойной связи образуется хиральный центр. Снизу приведены структуры катализаторов 3, 4, 5, 6, и 7а-е. Зелеными и серыми кружочками обозначены боковые группы. Изображения из обсуждаемой статьи P. Zhang et al. в JACS

В качестве модельной была выбрана реакция трансформации, показанная сверху на рис. 4. Официальные названия используемых веществ весьма громоздки, поэтому для простоты будем именовать их по номерам, приведенным на рисунках. Одной из причин такого выбора была возможность получить биоактивное вещество 8, неразделенная смесь энантиомеров которого проходит сейчас клинические испытания как антидепрессант (см. рис. 5). Об этом веществе поговорим ниже — заметим тут только, что смесь энантиомеров проверяли именно потому, что до сих пор не было реакции для эффективного получения одного из энантиомеров в избытке.

Было известно, что подобные реакции присоединения могут ускоряться кислотами, и сначала реакцию провели в присутствии 2% хиральной кислоты 3 (без добавления кислоты реакция не идет, а с нехиральными кислотами получается рацемическая смесь продуктов). Катализатор 3, как и прочие катализаторы о которых пойдет речь ниже, не имеют хирального центра: скорее они сравнимы со спиралью — закручены в одну сторону и из-за пространственных, геометрических ограничений не могут развернуться в другую. Результат этой реакции приведен в первой строке Табл. 1: реакция прошла с выходом 34%, а разница между энантиомерами продукта составила 8%. Такую реакцию успешной считать, конечно, нельзя. Но зато сразу стало ясно, что асимметричный катализ в данном случае возможен и стоит копать дальше.

Таблица 1. Результаты реакций с участием разных катализаторов, показанных на рис. 4. Конверсия — доля прореагировавших реагентов (в процентах); er (enantiomeric ratio) — отношение энантиомеров в продукте реакции (в рацемической смеси er = 50:50). Данные из обсуждаемой статьи P. Zhang et al. в JACS

Катализатор Температура, °C Конверсия, % Выход вещества 2, % Отношение энантиомеров (er)
1 3 80 41 34 54:46
2 4 80 47 30 44:56
3 5 80 13 источник

НЕТ КОММЕНТАРИЕВ

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ