«Эгоистичные гены», меняющие соотношение полов, быстро эволюционируют в X-хромосомах дрозофил

4

Происхождение гена Dox (Distorter on the X), вызывающего мейотический драйв (см. Meiotic drive) у мухи Drosophila simulans. Гомологичные участки ДНК показаны одинаковыми цветами. а — Ur-Dox, ген-родоначальник новооткрытого генного семейства Dxl, появился в X-хромосоме у общего предка видов D. simulans, D. mauritiana и D. sechellia. Новый ген возник в результате встраивания в ген CG15306 фрагмента ДНК с генами CG8664 и Protamine и транспозоном DINE-1. b — копия Ur-Dox встроилась в островок сателлитной ДНК с 359-нуклеотидными повторами (sat359 cluster). Так появился ген Dox-like 1 (Dxl-1). Его копии потом многократно встраивались в другие кластеры sat359 в Х-хромосомах трех видов мух. c — у D. simulans копия Dxl-1 встроилась в кластер sat359, расположенный рядом с геном cubn. Так возник ген MDox. d, e — в дальнейшем копия MDox встроилась в еще один кластер sat359, и в ней произошли три внутренние дупликации. Так появился ген Dox — открытый ранее мейотический драйвер D. simulans. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Ecology & Evolution

Гены, нарушающие «честное» распределение хромосом по гаметам во время мейоза (такие нарушения называют мейотическим драйвом), могут быстро распространяться в генофонде, даже если они снижают приспособленность особей. У животных с XY-системой определения пола такие «эгоистичные» гены должны особенно часто появляться на X-хромосоме, что будет приводить к смещению соотношения полов в пользу самок. Отбор должен способствовать также развитию на аутосомах генов-супрессоров, подавляющие вредную (с точки зрения аутосомных генов) активность Х-хромосомных драйверов (генов, вызывающих мейотический драйв). Между драйверами и супрессорами может развернуться эволюционная гонка вооружений с далеко идущими последствиями. Изучение геномов трех близких видов дрозофил (Drosophila simulans, D. mauritiana и D. sechellia) подтвердило все эти теоретические ожидания. На X-хромосомах изученных мух обнаружилось целое семейство генов мейотического драйва (Dxl), а на аутосомах — четыре разновидности супрессоров. Эти гены ранее ускользали от внимания исследователей, потому что они встроены в повторяющиеся участки ДНК, с трудом поддающиеся расшифровке при помощи старых методов секвенирования. Все гены Dxl произошли от единственного предкового гена и быстро «размножились» (амплифицировались), встраиваясь в островки сателлитной (повторяющейся) ДНК. Кроме того, гены Dxl дали начало аутосомным супрессорам, работа которых основана на механизме РНК-интерференции. В итоге получился сложный комплекс воюющих друг с другом генов, который обычно себя никак не проявляет, потому что все драйверы подавлены супрессорами, и от которого мухам, по-видимому, нет никакой пользы.

Мейотическим драйвом (Meiotic drive) называют нарушение честного распределения хромосом по гаметам во время мейоза, которое позволяет генам, его вызывающим, попадать в большее число гамет, чем им положено по законам Менделя. Гены, вызывающие мейотический драйв (в дальнейшем для краткости будем называть их драйверами) — это самые настоящие «эгоистичные гены». Они могут распространяться в генофонде, даже если вредят организму (подробнее о мейотическом драйве см. новость Многомужество как способ борьбы с генетическим эгоизмом, «Элементы», 10.06.2011).

Многие драйверы проявляют свою активность во время сперматогенеза, повреждая те сперматозоиды, в которых нет копии драйвера. Для этого часто используется стратегия «яд — противоядие», что предполагает согласованную работу двух генов (локусов). Например, первый локус (собственно драйвер) кодирует токсичный белок, распространяющийся далеко за пределы производящей его клетки, а второй — противоядие ближнего действия, спасающее от яда только ту клетку, в которой производится. В итоге погибают все сперматозоиды, у которых аллель второго локуса не обеспечивает должной защиты (такие аллели называют «мишенями», потому что на них направлено повреждающее действие драйвера). Но тут есть сложность: чтобы система работала, два локуса должны быть тесно сцеплены, то есть между ними не должен часто происходить кроссинговер. В противном случае будут получаться «генотипы-самоубийцы» (аллель токсина в первом локусе в сочетании с аллелем отсутствия защиты во втором). Именно так устроен «гаплотип t», мышиный аутосомный драйвер, о котором рассказано в вышеупомянутой новости. Он включает несколько генов, расположенных по соседству на 17-й хромосоме и защищенных от рекомбинации инверсиями.

Гораздо проще живется драйверам, если они находятся на Х-хромосоме у животных с системой определения пола XY. В этом случае не нужно заботиться о сцепленности драйвера с «геном противоядия». Драйвер может располагаться где угодно на Х-хромосоме, мишенью будет служить Y-хромосома (вся целиком или любой ее участок), а противоядием — сам факт наличия в гамете X- , а не Y-хромосомы. Такой драйвер будет выводить из строя сперматозоиды с хромосомой Y.

У самца, несущего драйвер в своей X-хромосоме, в предельном случае вообще не будет сыновей — только дочери. Это вряд ли выгодно самцу, ведь половина его сперматозоидов будет выведена из строя. Это вряд ли выгодно популяции: в ней может остаться слишком мало самцов для нормального воспроизводства. Это вряд ли выгодно аутосомным генам самца: они бы эффективнее распространились через сыновей, если мужской пол в дефиците (см. Принцип Фишера). Но гену-драйверу нет дела до всего этого: его «интересует» только то, что его копию получит не 50%, а 100% потомства данного самца. Это потенциально выгодно и другим локусам Х-хромосомы, поэтому среди них вряд ли появится ген, противодействующий драйверу.

Другое дело — аутосомные гены. Им деятельность драйвера совсем не выгодна, поэтому вслед за распространением в генофонде Х-хромосомного драйвера можно ожидать появления аутосомного супрессора. В итоге может получиться «криптическая», то есть никак не проявляющаяся в фенотипе система из двух противоборствующих генов, в которой Х-хромосомный драйвер нейтрализован аутосомным супрессором.

Именно такая система была обнаружена в 2007 году у мухи Drosophila simulans (Y. Tao et al., 2007. A sex-ratio Meiotic Drive System in Drosophila simulans. I: An Autosomal Suppressor; II: An X-linked distorter). Было показано, что X-хромосомный драйвер Dox (Distorter on the X) способен повреждать сперматозоиды с Y-хромосомой, но аутосомный супрессор Nmy (Not much yang) не дает ему этого делать.

Выяснилось также, что ген Nmy произошел от Dox путем ретродупликации: ферменты ретротранспозонов (см. Retrotransposon) вставили в аутосому мухи ДНК-копию матричной РНК, считанной с гена Dox. Потом из-за внутренней дупликации в гене Nmy возник длинный обращенный повтор (палиндром), благодаря которому считанная с гена РНК стала сворачиваться в двухцепочечную шпильку. Это и сделало Nmy геном-супрессором. Дело в том, что система РНК-интерференции болезненно реагирует на появление в клетке двухцепочечной РНК и пытается уничтожить все РНК с такой последовательностью. Поэтому экспрессия (транскрипция) Nmy приводит к тому, что истребляются матричные РНК, считанные с гена Dox, то есть подавляется активность драйвера.

Новая статья американских биологов, опубликованная в журнале Nature Ecology & Evolution, показывает, что система Dox–Nmy — лишь верхушка айсберга. На самом деле у D. simulans и двух близких видов (D. mauritiana и D. sechellia) в X-хромосомах сидит целое семейство драйверов, похожих на Dox (авторы назвали его Dox-like, Dxl), а в аутосомах есть четыре разновидности супрессоров, специализирующихся на подавлении разных вариантов драйверов. Вся эта свора враждующих генов возникла в результате антагонистической коэволюции (внутригеномной «гонки вооружений») из единственного предкового гена, который был у общего предка трех видов мух. Виды разделились относительно недавно — четверть миллиона лет назад. Таким образом, рассматриваемые гены эволюционировали очень быстро. Это хорошо согласуется с идеей о «гонке вооружений».

Открытие стало возможным благодаря более качественному, чем раньше, секвенированию мушиных геномов. Дело в том, что почти все гены семейства Dxl сидят в островках сателлитной ДНК, которые представляют собой повторяющуюся несколько раз последовательность из 359 нуклеотидов (sat359 clusters, рис. 1). Кластеры sat359 в больших количествах присутствуют в X-хромосомах дрозофил, причем это не «генетический мусор»: они используются для распознавания Х-хромосомы клеточными системами, отвечающими за дозовую компенсацию.

В повторяющихся фрагментах генома трудно разобраться при помощи обычных методов секвенирования, основанных на прочтении множества коротких кусочков ДНК, из которых потом нужно шаг за шагом собирать всё более длинные (см. Sequence assembly). Поэтому до сих пор генное семейство Dxl ускользало от внимания исследователей. Но недавно геномы дрозофил из группы simulans удалось прочесть более качественно (M. Chakraborty et al., 2021. Evolution of genome structure in the Drosophila simulans species complex), чем и воспользовались авторы обсуждаемой статьи.

В Х-хромосомах трех видов мух обнаружилось в общей сложности 18 вариантов генов Dxl, каждый из которых занимает строго определенную позицию на хромосоме (рис. 2).

Распределение генов Dxl в X-хромосомах трех видов дрозофил. Вверху — схема Х-хромосомы; показано положение участка, содержащего гены Dxl. Толстая горизонтальная линия — схема этого участка, на которой подписаны названия восемнадцати генов Dxl. Толстыми вертикальными черточками отмечено положение кластеров sat359. Все гены Dxl, кроме одного (Ur-dox), приурочены к этим кластерам. Зелеными квадратами показано наличие тех или иных генов Dxl у каждого из трех видов дрозофил. Только два гена (Ur-dox и Dxl-1) есть у всех трех видов; по-видимому, они были у общего предка. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Ecology & Evolution

Чтобы обнаружить аутосомные супрессоры, авторы искали в геномах последовательности, сходные с Dxl и при этом содержащие обращенные повторы, которые могут образовывать шпильки, заставляя тем самым систему РНК-интерференции подавлять экспрессию Dxl с похожими последовательностями. То есть поиск был изначально основан на идее, что супрессоры используют для борьбы с мейотическим драйвом именно РНК-интерференцию, а значит, кодируют нетранслируемые молекулы РНК, сворачивающиеся в шпильки. Другие типы супрессоров просто не искали. В итоге нашлось четыре варианта таких супрессоров. Судя по степени сходства их последовательностей с генами Dxl, разные варианты супрессоров специализируются на подавлении разных вариантов Dxl.

Сравнительный анализ последовательностей Dxl и супрессоров позволил реконструировать их эволюционную историю. Началось всё с предкового гена Ur-Dox, который появился у общего предка трех видов мух в результате случайной вставки копии фрагмента ДНК с двумя белок-кодирующими генами и мобильным элементом DINE-1 внутрь гена CG15306 (рис. 1, a). В состав гена Ur-Dox входит участок, кодирующий протаминовый домен. Он сохранился и у других генов Dxl — потомков Ur-Dox. Это указывает на возможный принцип работы Dxl. Обычно ДНК в ядре эукариотической клетки намотана на специальные белки — гистоны. Однако в сперматозоидах наследственный материал упаковывается более компактно. Для этого используются другие белки — протамины. В ходе сперматогенеза гистоны в ядрах клеток заменяются протаминами. По-видимому, этот процесс переупаковки ДНК уязвим для манипуляций со стороны генов мейотического драйва. Например, можно предположить, что гены Dxl кодируют модифицированный протамин, непригодный для нормальной упаковки ДНК, но обладающий повышенным сродством к Y-хромосоме и не дающий нормальным протаминам с ней работать. Возможны и другие варианты, которые нужно будет проверять в ходе дальнейших исследований. Так или иначе, гипотеза о вмешательстве Dxl в процесс замены гистонов протаминами выглядит весьма вероятной.

Следующим важным эволюционным событием после появления Ur-Dox стало встраивание копии Ur-Dox в один из кластеров sat359. Так появился второй ген семейства, Dxl-1 (рис. 1, b). Это тоже произошло еще у общего предка трёх видов мух. Затем виды разделились, и дальнейшая эволюция генов Dxl шла у них параллельно (если не считать нескольких предполагаемых эпизодов межвидовой гибридизации, что немного запутывает картину). В соответствии с этим, Ur-Dox и Dxl-1 — единственные гены семейства Dxl, имеющиеся у всех трех видов мух, а Ur-Dox к тому же — единственный, не находящийся внутри кластера sat359.

У всех трех видов стали быстро появляться новые гены Dxl. Это всегда происходило по одной и той же схеме: один из возникших ранее генов Dxl, заключенный между стандартными 359-нуклеотидными повторами, копировался в какой-нибудь из соседних кластеров sat359. Вероятность таких дупликаций резко возросла после появления Dxl-1 — первого гена Dxl, обрамленного повторами. В размножении копий Dxl был задействован механизм генной конверсии, а он так устроен, что наличие повторов на концах фрагмента ДНК радикально повышает вероятность копирования этого фрагмента в кластер таких же повторов.

Параллельно разворачивалась эволюция аутосомных супрессоров. Они возникали несколько раз независимо. Это происходило путем дупликаций тех или иных генов Dxl при участии разных классов мобильных генетических элементов. Например, супрессор Nmy возник путем ретродупликации гена Dox, а супрессор Tmy — путем обычной (не ретро-) дупликации другого гена Dxl (скорее всего, Dxl-1). Все супрессоры, сохраненные отбором и найденные авторами статьи, претерпели внутреннюю реорганизацию, в результате которой в них появились обращенные повторы. Без них они не смогли бы работать супрессорами и отбор не стал бы их сохранять, да и авторы не смогли бы их опознать.

Эволюция Dxl и супрессоров шла под сильным давлением отбора. Об этом говорит и высокая скорость этой эволюции, и характерные следы, которые отбор оставил в геномных последовательностях (см. Selective sweep). Периодически возникали мутации, усиливавшие эффект драйверов, и отбор их энергично поддерживал. Потом другие мутации укрепляли позиции супрессоров, и отбор поддерживал их тоже.

Отбор, по-видимому, поддерживал появление новых генов Dxl, даже если они поначалу были точными копиями старых. Авторы предполагают, что чем больше драйверов сидит на Х-хромосоме, тем сильнее их совокупный эффект. От этого выигрывают все драйверы сразу. Кроме того, отбор способствовал диверсификации драйверов. Это позволяло драйверам время от времени ненадолго избавляться от гнета супрессоров. Супрессоры в ответ тоже диверсифицировались, специализируясь на подавлении разных вариантов драйверов. В общем, шла самая настоящая эволюционная гонка вооружений, совсем как между паразитами и их жертвами (что тоже может приводить к ускоренной диверсификации, см.: Разнообразие тропических насекомых поддерживается благодаря узкой специализации паразитов, «Элементы», 18.03.2014). Только в данном случае эволюционный конфликт разворачивался внутри одного и того же генома: между эгоистичными драйверами, преследующими свои «интересы» при попустительстве других Х-хромосомных генов, и сплоченной командой аутосомных генов, чьи «интересы» во многом совпадают с «интересами» организма.

Новые данные проливают свет на сложные эволюционные взаимодействия между многочисленными разновидностями «эгоистичной» ДНК. Островки сателлитной ДНК sat359, когда-то наверняка бывшие «эгоистичным мусором», но позже кооптированные для дозовой компенсации (см. выше), помогли размножиться эгоистичным драйверам — генам Dxl. В состав генов Dxl изначально входили последовательности транспозонов (DINE-1, см. рис. 1), хотя их роль здесь пока не ясна. Супрессоры появлялись и дуплицировались при помощи разнообразных транспозонов. Ну и наконец, все супрессоры для своей работы используют механизм РНК-интерференции, эволюционировавший для борьбы с паразитическими последовательностями, такими как вирусы и транспозоны.

В конце статьи авторы сравнивают новые данные с тем, что было известно ранее о системах мейотического драйва у разных организмов, и выделяют пять особенностей, которые, по-видимому, являются общими для многих таких систем:
    1) В системах мейотического драйва часто наблюдается амплификация генов (умножение числа копий). По-видимому, это усиливает суммарный эффект драйва.
    2) Механизмы амплификации могут быть самыми разными. Часто в них оказываются задействованы повторяющиеся последовательности (такие как кластеры sat359) и всевозможные транспозоны.
    3) Гены, связанные с мейотическим драйвом и его подавлением, эволюционируют чрезвычайно быстро. Они часто несут следы недавнего сильного отбора, в том числе — резкие снижения полиморфизма в окрестностях поддержанной отбором мутации (selective sweeps).
    4) Процесс замены гистонов протаминами, по-видимому, особенно уязвим для систем мейотического драйва и других эгоистичных элементов. Например, аутосомная система мейотического драйва Segregation Distorter (SD), широко распространенная в популяциях D. melanogaster, тоже вмешивается в этот процесс (L. F. Gingell, J. R. McLean. 2020. A Protamine Knockdown Mimics the Function of Sd in Drosophila melanogaster). Так же поступает и внутриклеточная бактерия Wolbachia, известная своей способностью манипулировать размножением и соотношением полов своих хозяев (J. F. Beckmann et al., 2019. The Wolbachia cytoplasmic incompatibility enzyme CidB targets nuclear import and protamine-histone exchange factors; см. также статью Антимужской микроб).
    5) Для подавления активности драйверов гены-супрессоры нередко используют механизмы с участием малых некодирующих РНК, в том числе РНК-интерференцию. Поэтому гены супрессоров могут происходить непосредственно от генов-драйверов и в дальнейшем сохранять высокий уровень сходства с ними. Это способствует быстрой эволюции систем мейотического драйва путем перестановки гомологичных участков между похожими генами.

В целом складывается впечатление, что мейотический драйв — это серьезная эволюционная сила, которую обязательно нужно иметь в виду при изучении эволюции эукариот.

Источник: Christina A. Muirhead & Daven C. Presgraves. Satellite DNA-mediated diversification of a sex-ratio meiotic drive gene family in Drosophila // Nature Ecology & Evolution. 2021. DOI: 10.1038/s41559-021-01543-8.

См. также:
Многомужество как способ борьбы с генетическим эгоизмом, «Элементы», 10.06.2011

Александр Марков

источник

НЕТ КОММЕНТАРИЕВ

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ